clopidogrel

רפואה מותאמת אישית: מינון Clopidogrel בהתאם לגנוטיפ CYP2C19 – בעלי מוטציה בגן נזקקים למינון גבוה יותר

לחלק משמעותי מהאוכלוסיה יש תגובה מופחתת לטיפול ב-Clopidogrel בשל מוטציה בגן CYP2C19 אשר מביאה לתפקוד מופחת של האנזים. מינון משולש של התרופה לאותם מטופלים הוביל לתגובה טובה יותר לטיפול

21.12.2011, 10:46

Clopidogrel חוסם את הרצפטור P2Y12 ל-ADP על טסיות הדם, והטיפול בתרופה מוריד את היארעות האירועים הקרדיווסקולאריים בקרב מטופלים לאחר ACS או צנתור. המינון הסטנדרטי הוא 75 מ"ג, אולם ידוע כי יש שונות בתגובה הפארמקודינמית לתרופה. מטופלים שפעילות הטסיות שלהם נשארת גבוהה למרות הטיפול, נמצאים בסיכון מוגבר לאירועים קרדיווסקולאריים.

Clopidogrel הוא pro-drug, אשר עובר ביוטרנספורמציה ליצירת מטבוליט פעיל. הבדלים במטבוליזם זה הם המקור לשונות בתגובה לתרופה. אנזימי ציטוכרום P450י(CYP) ממלאים תפקיד חשוב במטבוליזם של Clopidogrel. במחקרים רבים נמצא כי רמות המטבוליטים הפעילים נמוכות יותר בהטרוזיגוטים ובהומוזיגוטים למוטציה ב-CYP2C19 הגורמת לאבדן תפקוד האנזים. כמו כן הודגם במקרים אלו סיכון מוגבר לאירועים קרדיווסקולאריים בעת הטיפול ב-Clopidogrel. לאור נתונים אלו הוסיפו גופי בקרת התרופות (ה-FDA בארה"ב וסוכנות התרופות האירופאית) הערות במידע לגבי התרופה המציינות את התגובה המופחתת בקרב נשאי המוטציה. שכיחות נשאות המוטציה נעה בין 25% ל-45% מהאוכלוסייה.

קיימות כיום תרופות חליפיות ל-clopidogrel שתפקודן אינו תלוי בגנוטיפ CYP2C19, אולם תרופות אלו יקרות יותר ואינן זמינות בכל העולם, ואילו Clopidogrel היא תרופה זמינה, הנמכרת כתרופה גנרית בחלק מהמדינות.

מחקר ELEVATE-TIMI 56 הוא מחקר מבוקר אקראית וכפול סמיות, שמטרתו הייתה לאפיין את התגובה למינונים שונים של clopidogrel בקרב נשאי המוטציה והומוזיגוטים לה, לעומת מטופלים שאינם נשאים. המחקר כלל 335 משתתפים שיש אינדיקציה לטפל בהם ב-clopidogrel ושמצבם הרפואי יציב. לא נכללו מטופלים בתרופות נוגדות קרישה נוספות (פרט לאספירין, שכל המשתתפים נטלו במינון קבוע לכל אורך המחקר), מעשנים, מטופלים בתרופות מסוג PPI, וכדומה.

לאחר הערכה בסיסית וקביעת הגנוטיפ של אלל CYP2C19, טופלו המשתתפים במינונים משתנים של Clopidogrel, והטיפול בכל מינון נמשך כ-4 שבועות. מטופלים שאינם נשאי המוטציה טופלו במינונים של 75 או 150 מ"ג ליממה, ואילו נשאי המוטציה טופלו במינונים של 75, 150, 225 ו-300 מ"ג ליממה (בסדר אקראי). בתום כל תקופת טיפול נבדק תפקוד הטסיות בשתי שיטות שונות – בדיקת flow-cytometry של מצב הפוספורילציה של vasodilator stimulated phosphoproteinי(VASP), ובדיקה באמצעות מכשיר VerifyNow הבוחן את מידת אגרגציית הטסיות המתווכת על-ידי ADP והרצפטור P2Y12.

מתוך 333 משתתפים (גיל ממוצע 60.2±9.9 שנים), 247 לא היו נשאים של המוטציה, 80 היו הטרוזיגוטים ו-6 היו הומוזיגוטים. שאר המאפיינים הקליניים היו דומים. שיעור ההיענות לטיפול היה גבוה.

בטיפול במינון סטנדרטי של 75מ"ג ליממה, נמצא גם בקרב הטרוזיגוטים וגם בקרב הומוזיגוטים תפקוד גבוה יותר של טסיות, בשתי שיטות הבדיקה, לעומת משתתפים ללא המוטציה. אצל הטרוזיגוטים נמצאה ירידה בתפקוד הטסיות עם העלייה במינון, ומינון של 225 מ"ג ליממה הוביל לתוצאות דומות למינון סטנדרטי בקרב משתתפים שאינם נשאים. בהומוזיגוטים, אפילו מינון של 300 מ"ג לא הוביל לתגובה הנצפית בקרב משתתפים ללא מוטציה במינון סטנדרטי.

החוקרים מסכמים כי הנתונים מסייעים לאפיון התגובה לטיפול ב-clopidogrel במינונים שונים בהתאם לגנוטיפ CYP2C19, ומספקים בסיס להמשך מחקר קליני בנושא.

ערכה: ד"ר ורד פרכטר
מקור:

Mega et. al., Dosing Clopidogrel Based on CYP2C19 Genotype and the Effect on Platelet Reactivity in Patients With Stable Cardiovascular Disease, JAMA. 2011 Nov 23;306(20):2221-8

נושאים קשורים:  clopidogrel,  CYP,  מחקרים,  אירועים קרדיווסקולריים
תגובות