• יו"ר: ד"ר ענת רבינוביץ
  • גזברית: ד"ר אורלי אבנרי המבורגר
  • מזכיר: ד"ר אסף ברג
  • חבר ועד: פרופ' גליה ספקטר
  • חברת ועד: ד"ר אריאלה טוויטו
  • חברת ועד: ד"ר סיגל נקב
  • חבר ועד: ד"ר עידן גולדברג
מחקרים

איך מעכב נוגדן KM33 מעכב את הפעילות של פקטור קרישה 8?

במחקר שהתפרסם בכתב העת Blood השתמשו בנוגדן רהקומביננטי CB33 לצורך הערכה מבנית של נוגדן מעכב כנגד פקטור קרישה VIII על מנת להבין איך ניתן למנוע את העמידות המתפתחת לפקטור 8 רהקומביננטי הניתן לחולים עם המופיליה A

06.08.2023, 17:05

כשלושים אחוזים מהמטופלים עם המופיליה A מולדת וכמעט כל המטופלים עם המופיליה A נרכשת אשר מטופלים עם פקטור קרישה VIIIי(Coagulation Factor VIII - FVIII) חליפי מפתחים נוגדנים פתולוגיים כנגד FVIII.יKM33 הינו נוגדן כנגד אתר C1 אשר בודד בעבר ממטופל עם המופיליה A חמורה.

בנוסף לחסימה האפשרית של קישור של FVIII לפקטור וון-ווילבראנד ולשטח פני פוספוליפידים, KM33 פוגע גם בקישוריות של FVIII לחלבון המקושר לקולטן של ליפופרוטאין 1 (Lipoprotein Receptor-Related Protein 1 - LRP1), אשר מעודדת פינוי כבדי של FVIII והצגת אנטיגנים על גבי תאים דנדריטיים. במחקר זה החוקרים דיווחו על המבנה של FVIII הקשור ל-NB33, נגזרת רהקומביננטית של KM33, כפי שנצפה במיקרוסקופ קריו-אלקטרונים של חלקיק אחד.

תוצאות המחקר הדגימו כי האפיטופ NB33 נקשר לשארית R2090-S2094, ולשארית I2158-R2159 של FVIII, המהווים לולאות קישור לקרומים, באתר C1 של החלבון. עוד נצפה כי מגוון שאריות ליזין וארגינין של חלבון FVIII, אשר נקשרים ל-LRP1, נקשרים לשסע חומצי של ממשק משתנה של NB33, ובכך חוסמים את אתר הקישור המשוער ל-LRP1.

מסקנת החוקרים הייתה כי ממצאים אלו מדגימים מנגנון עיכוב חדש עבור FVIII, המבוסס על מעכב נוגדן שהופק ממטופל. בנוסף, החוקרים סיפקו ממצאים מבניים שיכולים לסייע ביצירת FVIII חדש שיעבור פחות פינוי בתיווך LRP1.

מקור:

Kenneth C. ChildersNathan G. AveryKevin A. Estrada AlamoOmar DavulcuRose Marie HaynesPete LollarChristopher B. DoeringCarmen H. CoxonP. Clint Spiegel; Structure of coagulation factor VIII bound to a patient-derived anti–C1 domain antibody inhibitor. Blood 2023; 142 (2): 197–201. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2023020181

נושאים קשורים:  מחקרים,  פקטור קרישה 8,  המופיליה A,  נוגדנים
תגובות