כשלושים אחוזים מהמטופלים עם המופיליה A מולדת וכמעט כל המטופלים עם המופיליה A נרכשת אשר מטופלים עם פקטור קרישה VIIIי(Coagulation Factor VIII - FVIII) חליפי מפתחים נוגדנים פתולוגיים כנגד FVIII.יKM33 הינו נוגדן כנגד אתר C1 אשר בודד בעבר ממטופל עם המופיליה A חמורה.
עוד בעניין דומה
בנוסף לחסימה האפשרית של קישור של FVIII לפקטור וון-ווילבראנד ולשטח פני פוספוליפידים, KM33 פוגע גם בקישוריות של FVIII לחלבון המקושר לקולטן של ליפופרוטאין 1 (Lipoprotein Receptor-Related Protein 1 - LRP1), אשר מעודדת פינוי כבדי של FVIII והצגת אנטיגנים על גבי תאים דנדריטיים. במחקר זה החוקרים דיווחו על המבנה של FVIII הקשור ל-NB33, נגזרת רהקומביננטית של KM33, כפי שנצפה במיקרוסקופ קריו-אלקטרונים של חלקיק אחד.
תוצאות המחקר הדגימו כי האפיטופ NB33 נקשר לשארית R2090-S2094, ולשארית I2158-R2159 של FVIII, המהווים לולאות קישור לקרומים, באתר C1 של החלבון. עוד נצפה כי מגוון שאריות ליזין וארגינין של חלבון FVIII, אשר נקשרים ל-LRP1, נקשרים לשסע חומצי של ממשק משתנה של NB33, ובכך חוסמים את אתר הקישור המשוער ל-LRP1.
מסקנת החוקרים הייתה כי ממצאים אלו מדגימים מנגנון עיכוב חדש עבור FVIII, המבוסס על מעכב נוגדן שהופק ממטופל. בנוסף, החוקרים סיפקו ממצאים מבניים שיכולים לסייע ביצירת FVIII חדש שיעבור פחות פינוי בתיווך LRP1.
מקור:
Kenneth C. Childers Nathan G. Avery Kevin A. Estrada Alamo Omar Davulcu Rose Marie Haynes Pete Lollar Christopher B. Doering Carmen H. Coxon P. Clint Spiegel; Structure of coagulation factor VIII bound to a patient-derived anti–C1 domain antibody inhibitor. Blood 2023; 142 (2): 197–201. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2023020181